Rychlý kontakt
Náměstek pro vědu a výzkum
Tel:+420 221 977 305
Zástupkyně náměstka
Tel:+420 221 977 648
Sekretariát
Tel:+420 221 977 144
Grantové projekty (probíhající v roce 2026)
Zobrazit granty probíhající v roce: 2009, 2010, 2011, 2012, 2013, 2014, 2015, 2016, 2017, 2018, 2019, 2020, 2021, 2022, 2023, 2024, 2025, 2026, 2027, 2028.
Pokročilá genomická charakterizace sekundárních myeloidních malignit: Implikace pro diagnostiku a prognostiku
AZV NU23-03-00401 [2023 – 2026]
RNDr. Monika Beličková, Ph.D.
Mgr. Jana Kotašková, Ph.D., Fakultní nemocnice Brno
Myeloidní novotvary související s terapií (t-MN) jsou sekundární malignity, které vznikají po chemoterapii a/nebo radiační terapii předchozího nádorového onemocnění. T-MN tvoří přibližně 10-20 % nově diagnostikovaných pacientů s myeloidními novotvary (MN) a latence mezi léčbou a rozvojem t-MN je několik měsíců až let. Prognóza těchto pacientů je obecně špatná a na rozdíl od primárních MN, pro tuto skupinu nejsou stanoveny specifické prognostické skórovací systémy, a ani nebylo popsané komplexní genomické pozadí. Předpokládáme, že na vzniku t-MN se podílí kombinovaný účinek získaných somatických mutací a mnoha zárodečných variant, včetně běžných a vzácných variant, které jsou podkladem vícestupňové molekulární patogeneze. Proto navrhujeme pokročilou analýzu genomu t-MN, která bude zahrnovat vyšetření somatických i germinálních mutací za použití celoexomového a cíleného sekvenování. Dále bude provedena transkriptomová analýza protein-kódujících i nekódujících RNA na úrovni CD34+ buněk kostní dřeně s cílem stanovit signální dráhy zapojené do rozvoje t-MN. Genomická data spolu s cytogenetickými budou korelována s klinickými údaji. Relevantní molekulární markery budou inkorporovány do diagnostického a prognostického hodnocení pacientů s t-MN. Znalost molekulárního pozadí sekundárních malignit povede k detailnější subklasifikaci pacientů, stanovení přesnější prognózy a výběru vhodné léčby, a tedy k posílení personalizovaného přístupu k pacientům.
Více...CAR-T lymfocyty nové generace pro léčbu hematologických malignit
AZV NU23-03-00188 [2023 – 2026]
doc.MUDr. Pavel Otáhal, Ph.D.
Prof. MUDr. Pavel Klener, Ph.D., 1. LF UK Praha
Abstrakt Navrhovaný projekt se věnuje novým metodám buněčné terapie hematologických malignit jako jsou AML, B-ALL a B-NHL pomocí CAR-T T lymfocytů. Cílem projektu je navázat na probíhající klinickou studii s CD19-specifickými CAR-T lymfocyty, které se vyrábějí v ÚHKT pro terapeutické účely (UHKT CAR19) a jsou testovány v kliické studii u pacientů s refrakterní/relabující B-ALL/B-NHL. Léčba pomocí komerčních přípravků založených na CD19 CAR-T vyléčí cca 20-30% pacientů indikovaných pro tuto léčbu, zbylí pacienti buď na léčbu neodpoví nebo zrelabují i při dosažení kompletní remise. Příčiny selhání CAR-T léčby jsou intenzivně studovány a hledají se způsoby jak tomu zabránit. Jedním ze způsobů je příprava tzv. next-generation CAR-T buněk které mají posílenou protinádorovou aktivitu např. např. pomocí ko-exprese cytokinů (IL-12, IL-15, IL-18, IL-21) nebo—sekretovaných bi-specifických protilátek. Prvním cílem tohoto projektu je vyvinout takto upravené CD19-specifické CAR-T lymfocyty. Druhým cílem je vývoj CD123-specifických CAR-T lymfocytů, pro léčbu akutní myeloidní leukemie. Tyto nové typy CAR-T přípravků budou připraveny podobných způsobem jako se nyní vyrábí UHKT CAR19 T buňky. Během řešení projektu zavedeme GMP-certifikovaná výrobu obou CAR-T přípravků v Čistých prostorách ÚHKT, připravíme farmaceutickou dokumentaci a podáme žádost o dvě klinická hodnocení s těmito přípravky- jednu na AML a druhou na refrakterní/relabující B-ALL/B-NHL.
Více...Změna v expresi adhezních molekul jako nástroj predice rozvoje extramedulární nemoci po léčbě B-lymfoblastické akutní leukemie blinatumomabem
AZV NU23J-03-00033 [2023 – 2026]
Blinatumomab (Blincyto ®) je bi-specifická terapeutická protilátka, která fyzickým propojením CD19 na straně maligního B-lymfoblastu a CD3 na straně efektorového T-lymfocytu umožňuje vznik cytolytické synapse a tím i efektivní eliminaci nádoru. Podle dosavadních zkušeností ale u pacientů s akutní B-buněčnou leukémií (B-ALL) léčených blinatumomabem dochází častěji k relapsu formou extramedulárního onemocnění (EMD). Hypotézou projektu je, že blinatumomab ovlivňuje adhezní vlastnosti leukemických buněk a tím jejich zahnízdění v tkáních, ve kterých není blinatumomab účinný. To může vést ke vzniku EMD. Samotná vazba blinatumomabu na CD19 může ovlivnit signální kaskády zahrnující proteiny se známou rolí v adhezních procesech (integriny, kináza Lyn). Stejně tak protilátkou zprostředkovaná interakce mezi maligní buňkou a T-lymfocytem může vést ke změně v expresi povrchových adhezních molekul na obou buňkách. Signalizace od B-buněčného receptoru (BCR), který je součástí synapse a ovlivňuje cytoskelet, je navíc závislá mimo jiné na kináze Lyn. Cílem projektu je analyzovat působení blinatumomabu na buněčnou adhezivitu B lymfoblastů. Studium mechanismu působení léčiva na adhezní procesy bude provedeno na buněčných liniích odvozených od B-ALL , a to za přítomnosti i nepřítomnosti modelových T-lymfocytů. Budeme posuzovat především změny v afinitě buněk k proteinům extracelulární matrice a k modelovým stromálním buňkám, na molekulární úrovni pak změny v aktivačním stavu vybraných proteinů s cílem najít vhodný marker změn v adhezních vlastnostech indukovaných protilátkou. Na pacientských vzorcích (B-ALL, celkem ~60 pacientů a až 250 vzorků v průběhu projektu) budeme analyzovat expresi relevantních adhezních molekul na povrchu leukemických buněk (integriny, CD44, CD62L atd.) spolu s vytipovanými intracelulárními markery (Lyn) a změny v jejich expresi po ošetření buněk blinatumomabem in vitro. Tyto parametry budeme následně korelovat s průběhem nemoci.
Více...Syndrom VEXAS-charakterizace a klinické důsledky jednotlivých genetických variant UBA 1 u pacientů s revmatickými a hematologickými chorobami
AZV NU23-10-00160 [2023 – 2026]
MUDr. Heřman Mann, Ph.D., Revmatologický ústav, Praha
RNDr. Monika Beličková, Ph.D.
Syndrom VEXAS (vakuoly, E1 aktivující enzym, X-vázaný, autoinflamatorní, somatický) je klinicky závažné a potenciálně smrtelné onemocnění dospělých způsobené somatickými mutacemi v genu UBA1 (Ubiquitin-like modifier activating enzyme 1) v hematopoetických progenitorových buňkách. Poprvé bylo popsáno v roce 2020, proto jsou údaje o jeho klinických projevech, genetických souvislostech, prognóze a účinnosti léčby omezené. Missense mutace UBA1 u pacientů se syndromem VEXAS způsobují aktivaci zánětlivých drah, které se klinicky projevují u starších pacientů systémovým zánětem a možností progrese do myelodysplastického, myeloproliferativního nebo lymfoproliferativního onemocnění. Pacienti mohou splňovat diagnostická kritéria pro různá revmatologických a/nebo hematologických onemocnění. Vzhledem k heterogenním klinickým projevům je pro stanovení diagnózy syndromu VEXAS nutný vysoký stupeň klinického podezření. Pro stanovení diagnózy syndromu VEXAS je v současné době nutný průkaz známých patogenních variant v místech hot spot p.Met41 v exonu 3 při sekvenační analýze UBA1 hematopoetických buněk. Tento přístup však nemusí být dostačující, protože rozšířená analýza všech kódujících oblastí genu UBA1 může odhalit další mutace s předpokládanými funkčními důsledky, jak jsme ukázali. Syndrom VEXAS je spojen s vysokou morbiditou a mortalitou. V současné době nejsou k dispozici žádné informace týkající se dopadu syndromu VEXAS na kvalitu života pacientů. U mnoha pacientů dochází k částečné odpovědi na léčbu glukokortikoidy a/nebo imunosupresivní terapii. Omezené důkazy naznačují, že transplantace krvetvorných kmenových buněk může být v některých případech léčebná. K získání mnoha důkazů o optimálním diagnostickém přístupu, dopadu onemocnění na kvalitu života pacientů, prognóze a hodnotě jednotlivých léčebných postupů je jednoznačně zapotřebí více údajů z pečlivých klinických pozorování.
Více...
