Grantové projekty (probíhající v roce 2028)
Zobrazit granty probíhající v roce: 2009, 2010, 2011, 2012, 2013, 2014, 2015, 2016, 2017, 2018, 2019, 2020, 2021, 2022, 2023, 2024, 2025, 2026, 2027, 2028, 2029, 2030.
ÚHKT: Úspěšná komercializace hematologických, hematoonkologických a imunoterapeutických produktů II
TQ11000057 [2024 – 2028]
Primárním cílem projektu je během období realizace posílit na půdě Ústavu hematologie a krevní transfúze (ÚHKT) stávající zázemí pro aktivity typu „proof-of-concept“ směřující k ověření potenciálu nových léčivých přípravků genové terapie a moderních diagnostických metod a zvýšení jejich tržní hodnoty. Sekundárním cílem je posílení ekonomické výkonnosti ÚHKT v oblasti aplikovaného výzkumu a experimentálního vývoje a zavedení systému soběstačnosti pro financování technologického transferu, včetně projektů typu "proof-of-concept" v budoucnu. Terciárním cílem je benefit pacientů ÚHKT z dostupnosti inovativních léčivých přípravků a diagnostických metod v ČR. Technické parametry těchto cílů jsou následující: primární cíl – dosažení plánovaných výstupů projektu, z toho alespoň 3 léčivé přípravky moderní terapie v klinickém hodnocení (TRL4 na TRL6), alespoň 4 inovativní diagnostické metody (TRL4 na TRL7), alespoň 6 meziproduktů nebo služeb podporujících inovační ekosystém v ČR v oboru moderních terapií do konce doby udržitelnosti (cíl vyšší než TRL7). Sekundární cíl – pro alespoň 1/3 z výstupů dílčích projektů nalézt do konce doby udržitelnosti mechanismy úhrady. Tyto cíle považujeme na základě zkušeností s technologickým transferem za dosažitelné.
Více...Charakterizace subtypů leukemických buněk zodpovědných za agresivitu a relaps Ph+ leukémií na úrovni jedné buňky
AZV NW25J-03-00098 [2025 – 2028]
V terapii Ph+ leukemií hrají zásadní roli tyrozinkinázové inhibitory (TKI) cílící onkoprotein BCR::ABL1, které signifikantně zlepšily průběh chronické myeloidní leukémie (CML) a Ph+ akutní lymfoblastické leukémie (Ph+ ALL) a celkové přežití pacientů. Výzvou však stále zůstává, jak předejít progresi obou onemocnění. U Ph+ ALL jsou problémem agresivní relapsy, u CML se jedná o progresi do blastického zvratu, což jsou v obou případech stavy, které vyžadují inovativní terapeutické přístupy kombinující TKI s dalšími preparáty. V navrhovaném projektu pracujeme s hypotézou, že sekvenování nové generace na úrovni jedné buňky identifikuje leukemické buňky zodpovědné za progresi Ph+ leukémií, umožní charakterizovat jejich molekulární pozadí a terapeutické cíle. Cílem tohoto projektu je identifikovat buněčné subpopulace zodpovědné za rozvoj rezistence a progresi onemocnění a také zjistit, jak odlišit lymfoblastický zvrat CML, Ph+ ALL a Ph+ MPAL v době určení diagnózy. Metodicky se zaměříme na RNA-seq na úrovni jedné buňky se současnou analýzou povrchových markerů. Budeme pracovat s buňkami v době relapsu onemocnění (u CML se bude jednat o blastický zvrat myeloidní nebo/a lymfoidní) a s buňkami z párového vzorku z doby diagnózy. Pro studium odlišení Ph+ leukémií v době diagnózy budeme pracovat s primárními buňkami pacientů.
Více...Bezpečnost a účinnosti modifikovaných autologních T lymfocytů exprimujících chimerický antigenní receptor proti CD123 (CART123) u pacientů s relabujícími/refrakterními hematologickými malignitami.
NW26-03-00535 [2026 – 2029]
Léčba geneticky modifikovanými T lymfocyty exprimujícími chimerický antigenní receptor (CAR) je vysoce inovativní přístup k léčbě nádorových onemocnění. V současnosti je tato léčba dostupná pouze pro CD19 a BCMAA pozitivní nádory. V UHKT byly během předchozích projektů úspěšně připraveny CAR proti antigenu CD123, který je exprimován na většině případů akutní myeloidní leukémie (AML), nádoru z blastických plasmocytoidních dendritických buněk (BPDCN) a části případů pokročilého myelodysplastického syndromu (MDS) a ALL. Byla zavedena a validována inovativní metoda výroby autologních T lymfocytů obsahujících anti-CD123 CAR (CART123) za GMP podmínek, používající nevirovou transfekci lineární DNA. Proběhly úspěšně preklinické zkoušky, byla připravena a schválena farmaceutická dokumentace a klinické hodnocení. Předmětem předkládaného projektu je klinické hodnocení (KH) fáze I CART123 u pacientů s refrakterní nebo relabující CD123 pozitivní AML, MDS, ALL nebo BPDCN. Jde o KH s jedním otevřeným ramenem s eskalačním dávkováním ve 3 kohortách s použitím bayesiánského přístupu BOIN k optimalizaci procesu hledání maximální tolerované dávky (MTD). Primární cíle studie jsou zhodnocení bezpečnosti CART123, stanovení míry obnovy krvetvorby a stanovení vhodné dávky pro další výzkum na základě vyhodnocení maximální tolerovatelné dávky. Sekundární cíle jsou zhodnocení účinnosti a četnosti následného provedení alogenní transplantace krvetvorby. Kromě klinických výstupu budou prováděny korelativní analýzy fenotypu a perzistence CART123 pomocí průtokové cytometrie, histologie, imunohistochemie a molekulárně genetických metod. Do KH bude zařazeno až 18 hodnotitelných pacientů v závislosti na průběžném výskytu nežádoucích událostí limitujících dávku vyhodnocených nezávislou komisí DSMB. Návrh navazuje na výsledky preklinických projektů AZV NU23-03-00188 a AZV NU22-05-00374, jejichž hlavní řešitel je součástí řešitelského týmu.
Více...Identifikace terapeuticky ovlivnitelných molekulárních mechanismů u dospělých pacientů s obtížně léčitelnou akutní lymfoblastovou leukémií
AZV NW27-03-00520 [2027 – 2030]
doc. MUDr. Cyril Šálek, Ph.D.
MUDr. Štěpán Hrabovský, Ph.D., FN Brno
Akutní lymfoblastová leukémie (ALL) dospělých představuje vysoce rizikové onemocnění, zejména u pacientů s T-ALL a relabovanou nebo refrakterní (R/R) B-ALL. Navzdory pokrokům v rizikově adaptované terapii a imunoterapii zůstávají molekulární mechanismy vedoucí k rezistenci a progresi onemocnění nedostatečně objasněny a možnosti cílené léčby jsou omezené. Cílem projektu je identifikovat terapeuticky ovlivnitelné mechanismy u vysoce rizikové ALL kombinací detailní molekulární charakterizace leukemických buněk s funkčním testováním léčebné odpovědi. Budou analyzovány diagnostické a relapsové vzorky metodami celoexomového a transkriptomového sekvenování, digitální MLPA a celogenomového sekvenování s využitím technologie Nanopore. Záměrem je identifikovat genové mutace, fúzní geny, změny počtu kopií (CNA) a transkripční změny spojené se selháním léčby a klonální evolucí. Funkční význam identifikovaných změn bude hodnocen pomocí ex vivo testování citlivosti k léčivům na primárních leukemických buňkách a analýzou signálních drah apoptózy na úrovni jednotlivých buněk. Perspektivní terapeutické přístupy budou dále ověřeny na modelech pacientských xenotransplantátů (PDX). Současně bude studován vliv inhibitorů tyrosinkináz na signální dráhy, metabolismus a interakce leukemických buněk s imunitními efektorovými buňkami, se zaměřením na jejich vliv na T-lymfocyty zprostředkovanou cytotoxicitu. Projekt navazuje na zavedenou národní spolupráci a pilotní data, která prokázala proveditelnost integrace genomických a funkčních analýz. Očekávanými výstupy jsou identifikace biomarkerů predikujících léčebnou odpověď, zpřesnění klasifikace vysoce rizikové ALL a racionální indikace cílené terapie. Projekt přispěje k implementaci precizní diagnostiky a terapie a povede ke zlepšení výsledků léčby dospělých pacientů s prognosticky nepříznivými formami ALL.
Více...Biologická charakterizace myelodysplastického syndromu u mladších dospělých: in Czech genetické predispozice, klonální architektura a zánětlivý profil s dopadem na diagnostiku a léčbu
AZV NW27-07—00184 [2027 – 2030]
Doc. RNDr. Monika Beličková, Ph.D., MHA
MUDr. Petra Bělohlávková, Ph.D., FN Hradec králové, MUDr. Libor Červinek, Ph.D., FN Brno, doc. RNDr. Zuzana Zemanová, CSc., VFN Praha
Myelodysplastické syndromy (MDS) jsou převážně onemocnění vyššího věku, u mladších dospělých však představují klinicky významnou a relativně vzácnou podskupinu s častější indikací kurativní alogenní transplantace a možným hereditárním podkladem. Projekt je koncipován jako multicentrická observační studie v ČR v rámci Czech MDS Group 5 retrospektivní i prospektivní částí. Primární kohortu budou tvořit pacienti s nově diagnostikovaným MDS ve věku Více...
Pokročilá preklinická platforma pro hodnocení a personalizaci imunoterapie založené na NK buňkách (ADVANCE—NK)
AZV NW27-03-00106 [2027 – 2030]
Mgr. Jan Frič, Ph.D., MHA
Mgr. Marcela Hortová Kohoutková, Ph.D., FNUSA Brno
Akutní myeloidní leukemie (AML) zůstává vysoce rizikovým hematologickým onemocněním se špatnou prognózou, zejména u relabujících nebo refrakterních forem, kde je přežití i přes současné terapeutické pokroky stále omezené. Na rozdíl od B-lymfocytárních malignit, AML postrádá univerzálně cílitelný antigen, což omezuje využití současných imunoterapií a zdůrazňuje potřebu alternativních přístupů. Imunoterapie založená na přirozených zabíječských buňkách (NK buňkách) slibuje dobrou účinnost především díky cytotoxicitě nezávislé na antigenu, malá rizika pro adoptivním podání pacientům a možnosti alogenního „off-the-shelf“ využití. Její klinické uplatnění je však limitováno variabilitou buněk dárce, nedostatečnou konzistenci výrobních procesů a absencí prediktivních preklinických modelů, které by věrně odrážely leukemické mikroprostředí. Projekt ADVANCE-NK si klade za cíl vytvořit preklinickou platformu pro hodnocení a personalizaci NK buněčných imunoterapií u AML. Na základě předběžných dat projekt kombinuje optimalizovanou expanzi NK buněk z pupečníkové krve kompatibilní s cGMP výrobou, prediktivní selekcí vhodných dárců a testováním v pokročilých 3D modelech organoidů kostní dřeně, které napodobují klíčové vlastnosti leukemického mikroprostředí. Projekt bude validovat transkriptomické znaky predikující proliferační a cytotoxickou kapacitu NK buněk a vyvine zjednodušený qPCR test pro kontrolu kvality. Paralelně budou vyvinuty a funkčně testovány geneticky modifikované NK buněčné produkty, včetně buněk exprimujících CXCR4 pro zlepšení homingu do kostní dřeně a CD123-cílených CAR-NK buněk pro zvýšení anti-leukemické aktivity. Využitím pokročilých 3D modelů umožní platforma relevantní hodnocení migrace, perzistence a cytotoxicity NK buněk a podpoří personalizaci NK buněčných produktů s pro jednotlivé AML pacienty. Tato strategie má potenciál zvýšit terapeutickou účinnost, snížit variabilitu výroby a urychlit klinickou translaci.
Více...