Grantové projekty (probíhající v roce 2027)
Zobrazit granty probíhající v roce: 2009, 2010, 2011, 2012, 2013, 2014, 2015, 2016, 2017, 2018, 2019, 2020, 2021, 2022, 2023, 2024, 2025, 2026, 2027, 2028, 2029, 2030.
ÚHKT: Úspěšná komercializace hematologických, hematoonkologických a imunoterapeutických produktů II
TQ11000057 [2024 – 2028]
Primárním cílem projektu je během období realizace posílit na půdě Ústavu hematologie a krevní transfúze (ÚHKT) stávající zázemí pro aktivity typu „proof-of-concept“ směřující k ověření potenciálu nových léčivých přípravků genové terapie a moderních diagnostických metod a zvýšení jejich tržní hodnoty. Sekundárním cílem je posílení ekonomické výkonnosti ÚHKT v oblasti aplikovaného výzkumu a experimentálního vývoje a zavedení systému soběstačnosti pro financování technologického transferu, včetně projektů typu "proof-of-concept" v budoucnu. Terciárním cílem je benefit pacientů ÚHKT z dostupnosti inovativních léčivých přípravků a diagnostických metod v ČR. Technické parametry těchto cílů jsou následující: primární cíl – dosažení plánovaných výstupů projektu, z toho alespoň 3 léčivé přípravky moderní terapie v klinickém hodnocení (TRL4 na TRL6), alespoň 4 inovativní diagnostické metody (TRL4 na TRL7), alespoň 6 meziproduktů nebo služeb podporujících inovační ekosystém v ČR v oboru moderních terapií do konce doby udržitelnosti (cíl vyšší než TRL7). Sekundární cíl – pro alespoň 1/3 z výstupů dílčích projektů nalézt do konce doby udržitelnosti mechanismy úhrady. Tyto cíle považujeme na základě zkušeností s technologickým transferem za dosažitelné.
Více...Charakterizace subtypů leukemických buněk zodpovědných za agresivitu a relaps Ph+ leukémií na úrovni jedné buňky
AZV NW25J-03-00098 [2025 – 2028]
V terapii Ph+ leukemií hrají zásadní roli tyrozinkinázové inhibitory (TKI) cílící onkoprotein BCR::ABL1, které signifikantně zlepšily průběh chronické myeloidní leukémie (CML) a Ph+ akutní lymfoblastické leukémie (Ph+ ALL) a celkové přežití pacientů. Výzvou však stále zůstává, jak předejít progresi obou onemocnění. U Ph+ ALL jsou problémem agresivní relapsy, u CML se jedná o progresi do blastického zvratu, což jsou v obou případech stavy, které vyžadují inovativní terapeutické přístupy kombinující TKI s dalšími preparáty. V navrhovaném projektu pracujeme s hypotézou, že sekvenování nové generace na úrovni jedné buňky identifikuje leukemické buňky zodpovědné za progresi Ph+ leukémií, umožní charakterizovat jejich molekulární pozadí a terapeutické cíle. Cílem tohoto projektu je identifikovat buněčné subpopulace zodpovědné za rozvoj rezistence a progresi onemocnění a také zjistit, jak odlišit lymfoblastický zvrat CML, Ph+ ALL a Ph+ MPAL v době určení diagnózy. Metodicky se zaměříme na RNA-seq na úrovni jedné buňky se současnou analýzou povrchových markerů. Budeme pracovat s buňkami v době relapsu onemocnění (u CML se bude jednat o blastický zvrat myeloidní nebo/a lymfoidní) a s buňkami z párového vzorku z doby diagnózy. Pro studium odlišení Ph+ leukémií v době diagnózy budeme pracovat s primárními buňkami pacientů.
Více...Molekulární podklad pro terapii s BH3 mimetiky k překonání refrakterních/relabujících Ph+ leukémií
AZV NU24-03-00056 [2024 – 2027]
doc. Mgr. Kateřina Machová Poláková, Ph.D.
doc. MUDr. Mgr. Cyril Šálek, Ph.D.
Projekt je zaměřen na experimentální terapii preklinických modelů refrakterních/relabujících Ph+ leukémií na základě měření exprese proteinů „apoptotického panelu“ hmotnostní cytometrií. Při selhání několika linií léčby inhibitory tyrozinových kináz (TKI) včetně ponatinibu a relapsu po případné transplantaci krvetvorných buněk u Ph+ leukémií dochází u většiny pacientů k vyčerpání terapeutických možností, často s fatálním koncem. BH3 mimetika představují perspektivní skupinu léků inhibujících funkci antiapoptotických proteinů a navozujících apoptózu maligních buněk. V předchozích pracích vedených členem navrhovaného řešitelského týmu prof. Pavlem Klenerem bylo zjištěno, že difúzní velkobuněčný B lymfom může být rozdělen do kategorií na základě závislosti na antiapoptotických proteinech BCL2 a MCL1. Účinnost kombinované terapie inhibitory BCL2 a MCL1 byla demonstrována na in vivo modelech odvozených od buněk pacientů (PDX modely). U Ph+ malignit nebyl účinek BH3 mimetik dosud podrobněji zkoumán, zejména pak v kombinaci s působením perspektivních TKI 3. generace (ponatinib; STAMP inhibitor asciminib). Hmotnostní cytometrie je technologie umožňující multiparametrické analýzy fenotypů a buněčných procesů na úrovni jednotlivých buněk. Předpokládáme, že „apoptotický panel“ analyzovaný hmotnostní cytometrií v kombinaci s analýzami mutací a genové exprese na bázi NGS nalezne své místo v budoucích diagnostických postupech u hematologických malignit, kde selhává konvenční léčba. Věříme, že výsledky tohoto projektu mohou vést k návrhu akademických studií s využitím účinné kombinované terapie s BH3 mimetiky k zastavení progrese Ph+ leukémií při selhání konvenční terapie.
Více...Odhalení mechanismů chemorezistence podmíněných mikroprostředím kostní dřeně u akutní lymfoblastické leukémie
AZV NU24-03-00376 [2024 – 2027]
RNDr. Júlia Starková, PhD., 2. LF UK, Praha
MUDr. Robert Pytlík, Ph.D., Meritxell Alberich Jorda, Ph.D., ÚMG AV ČR, Praha
Kromě vnitřních faktorů nádorových buněk je účinek chemoterapie, která je v současnosti zlatým standardem léčby pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií, do značné míry ovlivněn vnějším prostředím. Již dříve bylo prokázáno, mikroprostředí kostní dřeně přispívá k chemorezistenci, a tím snižuje úspěšnost léčby a přežití pacientů s leukémií. Z našich nedávných údajů vyplývá, že v tomto procesu hraje nevyhnutelnou roli metabolické přeprogramování, které je řízeno vzájemným působením leukemických buněk a nádorového prostředí. Metabolická aktivita leukemických buněk se navíc liší již v době diagnózy a souvisí s odpovědí pacientů na léčbu. Plánujeme proto studovat interakci buněk kostní dřeně s leukemickými buňkami pacientů s různým metabolickým profilem. Identifikace kritických procesů zapojených do interakcí buněk v leukemické kostní dřeni přispěje k optimalizaci cílů a kombinovaných strategií léčby s cílem překonat získanou lékovou rezistenci a zabránit vzniku relapsu.
Více...Bezpečnost a účinnosti modifikovaných autologních T lymfocytů exprimujících chimerický antigenní receptor proti CD123 (CART123) u pacientů s relabujícími/refrakterními hematologickými malignitami.
NW26-03-00535 [2026 – 2029]
Léčba geneticky modifikovanými T lymfocyty exprimujícími chimerický antigenní receptor (CAR) je vysoce inovativní přístup k léčbě nádorových onemocnění. V současnosti je tato léčba dostupná pouze pro CD19 a BCMAA pozitivní nádory. V UHKT byly během předchozích projektů úspěšně připraveny CAR proti antigenu CD123, který je exprimován na většině případů akutní myeloidní leukémie (AML), nádoru z blastických plasmocytoidních dendritických buněk (BPDCN) a části případů pokročilého myelodysplastického syndromu (MDS) a ALL. Byla zavedena a validována inovativní metoda výroby autologních T lymfocytů obsahujících anti-CD123 CAR (CART123) za GMP podmínek, používající nevirovou transfekci lineární DNA. Proběhly úspěšně preklinické zkoušky, byla připravena a schválena farmaceutická dokumentace a klinické hodnocení. Předmětem předkládaného projektu je klinické hodnocení (KH) fáze I CART123 u pacientů s refrakterní nebo relabující CD123 pozitivní AML, MDS, ALL nebo BPDCN. Jde o KH s jedním otevřeným ramenem s eskalačním dávkováním ve 3 kohortách s použitím bayesiánského přístupu BOIN k optimalizaci procesu hledání maximální tolerované dávky (MTD). Primární cíle studie jsou zhodnocení bezpečnosti CART123, stanovení míry obnovy krvetvorby a stanovení vhodné dávky pro další výzkum na základě vyhodnocení maximální tolerovatelné dávky. Sekundární cíle jsou zhodnocení účinnosti a četnosti následného provedení alogenní transplantace krvetvorby. Kromě klinických výstupu budou prováděny korelativní analýzy fenotypu a perzistence CART123 pomocí průtokové cytometrie, histologie, imunohistochemie a molekulárně genetických metod. Do KH bude zařazeno až 18 hodnotitelných pacientů v závislosti na průběžném výskytu nežádoucích událostí limitujících dávku vyhodnocených nezávislou komisí DSMB. Návrh navazuje na výsledky preklinických projektů AZV NU23-03-00188 a AZV NU22-05-00374, jejichž hlavní řešitel je součástí řešitelského týmu.
Více...