Buněčná terapie — informace pro odesílající lékaře

ÚHKT poskytuje komplexní program buněčné terapie zahrnující podání registrovaných CAR-T přípravků, vlastní akademický vývoj a výrobu CAR-T lymfocytů, přípravu virus-specifických lymfocytů a mezenchymálních stromálních buněk. Program je provázán s programem alogenní transplantace krvetvorných buněk. UHKT je držitelem akreditace JACIE pro transplantace a buněčné terapie a povolení SUKL pro výrobu léčivých přípravků moderní terapie a provádění "first-in-human" klinických hodnocení.

CAR-T přípravky

V Evropské unii je registrováno sedm CAR-T přípravků. Přehled níže je orientační; závazné je vždy aktuální znění SPC.

Přípravky cílené na CD19

Přípravek	Účinná látka	Kostimulační doména	Hlavní indikace	Dostupnost v UHKT
Kymriah	tisagenlecleucel	4-1BB	r/r B-ALL do 25 let r/r DLBCL po ≥2 liniích r/r folikulární lymfom po ≥2 liniích	Ano
Yescarta	axicabtagene ciloleucel	CD28	r/r DLBCL a PMBCL po ≥2 liniích DLBCL/HGBL refrakterní nebo relabující do 12 měsíců po 1. linii r/r folikulární lymfom po ≥3 liniích	Ano
Tecartus	brexucabtagene autoleucel	CD28	r/r lymfom z plášťových buněk r/r B-ALL od 26 let	Ano
Breyanzi	lisocabtagene maraleucel	4-1BB	r/r DLBCL, PMBCL a FL po ≥2 liniích DLBCL nebo PMBL refrakterní nebo relabující do 12 měsíců po 1. linii	Ano
Aucatzyl	obecabtagene autoleucel	4-1BB	r/r B-ALL od 26 let	Ne

 

Přípravky cílené na BCMA

Přípravek	Účinná látka	Hlavní indikace	Dostupnost v UHKT
Abecma	idecabtagene vicleucel	r/r mnohočetný myelom po předchozích liniích zahrnujících IMiD, PI a anti-CD38 protilátku	Ano
Carvykti	ciltacabtagene autoleucel	r/r mnohočetný myelom po ≥1 předchozí linii zahrnující IMiD a PI, u nemocných refrakterních na lenalidomid	Ne

Úhrada probíhá individuálním schválením revizním lékařem podle § 16 zákona č. 48/1997 Sb., v návaznosti na společná stanoviska plátců a odborných společností.

Odeslání pacienta k CAR-T/CAR buněčné terapii a průběh léčby

Tato kapitola se vztahuje k pacientům zvažovaným k léčbě CAR-T/CAR buněčnými přípravky, tedy jak k registrovaným komerčním CAR-T přípravkům, tak k akademickým CAR přípravkům vyvíjeným a vyráběným v ÚHKT.

Kdy pacienta odeslat k CAR-T/CAR terapii

Zásadní je časnost. Nejčastější příčinou, proč se CAR-T terapie nakonec nepodá, je progrese onemocnění nebo zhoršení stavu během několikatýdenní výroby. Ke konzultaci je proto vhodné odeslat pacienta již ve chvíli, kdy se CAR-T terapie stává reálnou možností další linie, nikoli až po vyčerpání ostatních postupů.

Orientační vhodnost k odeslání:

• relaps nebo refrakterita v indikaci odpovídající SPC některého z přípravků
• výkonnostní stav umožňující intenzivní léčbu
• absence závažné nekorigovatelné orgánové dysfunkce a nekontrolované infekce

Věk sám o sobě není kontraindikací.

Podklady ke konzultaci CAR-T/CAR terapie

Vyplněný indikační formulář F_TP_016 – Indikace pacienta k buněčné imunoterapii zaslat na e-mail indikace_ctcb@uhkt.cz
Současně prosíme o zaslání aktuální dokumentace o průběhu onemocnění a předchozích liniích, histologie včetně imunofenotypu, aktuální zobrazovací vyšetření, laboratoř včetně jaterních a renálních funkcí, virologie, echokardiografie.

Průběh CAR-T/CAR terapie

1. Konzultace a indikační rozhodnutí — multidisciplinární posouzení případu
2. Žádost o schválení úhrady – pokud je nutné; odesílá léčebné pracoviště, v tomto případě ÚHKT
3. Leukaferéza — s ohledem na absolutní počet lymfocytů a odstup od cytotoxické a lymfotoxické léčby
4. Bridging terapie — vedena tak, aby kontrolovala nemoc bez kumulace toxicity a bez zbytečné lymfodeplece; koordinována s centrem
5. Lymfodepleční příprava — obvykle fludarabin/cyklofosfamid
6. Podání a hospitalizace — zpravidla 14–21 dní
7. Předání do sdílené péče — po stabilizaci stavu pacienta

Kritické body pro odesílající pracoviště u CAR-T/CAR terapie

• Odstup od bendamustinu, alemtuzumabu a dalších lymfotoxických léků před aferézou zásadně ovlivňuje kvalitu vstupního materiálu a tím úspěšnost výroby.
• Kortikoidy je nutné před aferézou i před podáním minimalizovat.
• Načasování bridgingu má vždy proběhnout po dohodě s centrem.
   

Toxicity a následná péče po CAR-T léčbě

Po podání CAR-T terapie je nutné počítat s časnými i pozdními komplikacemi. V prvních dnech po infuzi se nejčastěji objevuje syndrom z uvolnění cytokinů (CRS) a o něco později neurologická toxicita typu ICANS, typicky s nástupem v prvních 10 dnech. Hodnocení a léčba probíhají podle aktuálních doporučení a závažnosti stavu; podle potřeby se používá tocilizumab, kortikoidy, antiepileptická profylaxe a orgánová podpora.

V dalším průběhu je třeba sledovat zejména cytopenie, infekční komplikace a hypogamaglobulinemii. Tyto stavy mohou přetrvávat týdny až měsíce a vyžadují podpůrnou péči včetně transfuzní podpory, růstových faktorů, substituce imunoglobulinů a odpovídající antimikrobiální profylaxe či léčby. Dlouhodobé sledování zahrnuje také monitoraci pozdních následků včetně sekundárních malignit.

Nemocní po podání přípravku pro genovou terapii podléhají dlouhodobému sledování v délce 15 let podle požadavků EMA. Data jsou hlášena do registru EBMT, ve spolupráci s referujícím pracovištěm do registru Kooperativní lymfomové skupiny či České myelomové skupiny.

Po propuštění:

• První 4 týdny či do vyřešení (nebo stabilizace) krátkodobých a střednědobých toxicit probíhá sledování v ÚHKT.
• Restaging probíhá po dohodě s indikujícím pracovištěm: pro lymfomy PET-CT ke dni +30 po podání. Další sledování dle aktuálních doporučení Kooperativní lymfomové skupiny či České myelomové skupiny.
   

Vlastní akademický vývoj CAR-T

ÚHKT vyvíjí a vyrábí CAR-T lymfocyty vlastní technologií s cílem rozšířit možnost využití této technologie na další onemocnění.

UHKT-CAR19-01

Klinické hodnocení UHKT-CAR19-01 je otevřená jednoramenná studie fáze I s eskalací dávky autologních CAR19 T-lymfocytů u dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním CD19+ non-hodgkinským lymfomem nebo B-ALL. Buňky jsou vyráběny individuálně z krve pacienta v ÚHKT; během výroby je podle potřeby možné podat vhodnou bridging terapii. Po lymfodepleční chemoterapii pacient obdrží jednu dávku CAR19 T-buněk. Cílem studie je stanovit doporučenou dávku pro další hodnocení, tedy maximální tolerovanou nebo maximálně proveditelnou dávku. Nábor do eskalační fáze I byl, je otevřen nábor do expanzní kohorty.

Registrace studie: ClinicalTrials.gov NCT05054257; EU CT 2024-510815-30-00 / EudraCT 2018-004789-32.

UHKT-CAR123-01

Klinické hodnocení UHKT-CAR123-01 je otevřená jednoramenná studie fáze I s eskalací dávky autologních CAR123 T-lymfocytů u dospělých pacientů s relabujícími nebo refrakterními CD123+ hematologickými malignitami, zejména AML, MDS, ALL a BPDCN. Buňky jsou vyráběny individuálně z krve pacienta v ÚHKT; během výroby je podle potřeby možné podat vhodnou bridging terapii. Po lymfodepleční chemoterapii pacient obdrží jednu dávku CAR123 T-buněk. Cílem studie je stanovit doporučenou dávku pro další hodnocení, tedy maximální tolerovanou nebo maximálně proveditelnou dávku. Vzhledem k riziku protrahované hematologické toxicity musí být pacient vhodný k alogenní transplantaci krvetvorných buněk a mít předem identifikovaného dárce.

Registrace studie: ClinicalTrials.gov NCT06765876; EU CT 2022-503165-30-00.

Nábor do studie CAR123 byl pozastaven z důvodů nedostatečné úspěšnosti výroby a in vivo expanze buněk. Pracujeme nyní na úpravě výrobního protokolu.

CAR-T léčba u autoimunitních onemocnění

V oblasti autoimunitních onemocnění probíhají v ÚHKT klinická hodnocení CAR-T/CAR buněčné terapie ve spolupráci s referujícími centry, zejména s Revmatologickým ústavem a VFN. Studie zahrnují alogenní CD19-cílený CAR-T přípravek BMS-986515 u těžkých refrakterních autoimunitních onemocnění, konkrétně SLE, systémové sklerózy, idiopatických zánětlivých myopatií a revmatoidní artritidy (EU CT 2024-517681-41), dále rapcabtagene autoleucel u SLE s aktivní refrakterní lupusovou nefritidou (EU CT 2023-510150-17-00) a rapcabtagene autoleucel u těžké refrakterní difuzní kožní systémové sklerózy (EU CT 2023-510380-34-00). ÚHKT zajišťuje buněčně-terapeutickou část péče, indikace a referování pacientů probíhá ve spolupráci se specializovanými revmatologickými a nefrologickými pracovišti.

Dotazy ke studiím je možné směřovat na clinicaltrials@uhkt.cz
 

Virus-specifické T-lymfocyty (VST)

Adoptivní přenos virus-specifických lymfocytů je léčebnou možností u refrakterních virových infekcí u nemocných s těžkou poruchou buněčné imunity, zejména po alogenní transplantaci krvetvorných buněk.

Princip: Z krve dárce se izolují a expandují T-lymfocyty rozpoznávající antigeny konkrétního viru. Příjemce tak získá cílenou buněčnou imunitu přenosem od dárce.

Typické situace k indikaci:

• refrakterní nebo rezistentní CMV reaktivace či nemoc
• EBV reaktivace a potransplantační lymfoproliferativní onemocnění
• adenovirová infekce
• BK virová hemoragická cystitida
• progresivní multifokální leukoencefalopatie (JC virus)

Doba výroby: De novo příprava pro konkrétního pacienta trvá přibližně 2-3 týdny. Pro akutní situace je proto zásadní časná konzultace — v okamžiku, kdy se ukazuje, že konvenční antivirová léčba selhává, nikoli až po jejím úplném vyčerpání.

Proti kterým virům je výroba zavedena: Výroba je zavedena proti CMV, EBV, adenoviru a BK-viru. BK-virové lymfocyty mohou být účinné i proti JCV infekci.

Požadavky na dárce: Původní dárce štěpu je ideální, za předpokladu pozitivity na daný virus a dostatečného množství virus-specifických lymfocytů v krvi. CAVE – lze jen u příbuzných dárců, nepříbuzné dárce registry k odběrům suroviny na LPMT neuvolňují. Třetí strana – haploidentický dárce a/nebo jiný příbuzný/nepříbuzný dárce (požadovaná shoda HLA alespoň 1/10). Hlavním kritériem jsou počty cirkulujících VSL, HLA shoda je kritérium pomocné.

Způsob objednání: Vyplněný indikační formulář F_TP_016 – Indikace pacienta k buněčné imunoterapii zaslat na e-mail indikace_ctcb@uhkt.cz, cryo@uhkt.cz.

Režim úhrady: Žádanku o schválení úhrady na §16 vyplňuje lékař indikujícího pracoviště, cenovou kalkulaci poskytne Oddělení buněčné terapie ÚHKT.
 

Mezenchymální stromální buňky (MSC)

MSC jsou multipotentní buňky s imunomodulačním a protizánětlivým účinkem. Tlumí aktivaci T-lymfocytů, ovlivňují funkci antigen prezentujících buněk a podporují reparaci tkání.

Hlavní indikace: steroid-refrakterní akutní reakce štěpu proti hostiteli.

Další indikace: špatná funkce/nepřihojení štěpu.

MSC připravujeme ve vlastních laboratořích. Na rozdíl od autologních CAR-T přípravků jde o alogenní produkt, u kterého není nutná shoda v HLA systému. Výchozím zdrojem buněk k výrobě je tkáň pupečníku získaná v rámci plánovaného porodu císařským řezem od zdravé dárkyně. MSC jsou skladovány na ÚHKT ve formě meziproduktu, pro konkrétního pacienta možno připravit v horizontu 5-10 dní. Podává se 0.5-5x106 buněk/kg pacienta, 3-4 podání optimálně po 2 týdnech.

Způsob objednání: Vyplněný indikační formulář F_TP_016 – Indikace pacienta k buněčné imunoterapii zaslat na e-mail indikace_ctcb@uhkt.cz, cryo@uhkt.cz.

Režim úhrady: Žádanku o schválení úhrady na §16 vyplňuje lékař indikujícího pracoviště, cenovou kalkulaci poskytne Oddělení buněčné terapie ÚHKT. Doporučujeme psát žádost iniciálně na 3 podání.
 

Kontakty

V případě dotazů nás kontaktujte prostřednictvím emailu indikace_ctbt@uhkt.cz
Pro dotazy ohledně klinických studií prosím použijte email clinicaltrials@uhkt.cz
 

Doporučená literatura a odkazy

1. František Folber, Robert Pytlík, Kamila Polgárová, David Belada, Jana Mihályová, Tomáš Szotkowski, Jiří Šrámek, Marek Trněný, Jiří Mayer. Buněčná terapie – T-lymfocyty s chimerickým antigenním receptorem (CAR-T). In: Červená kniha – Léčebné postupy v hematologii, Česká hematologická společnost ČLS JEP. https://www.hematology.cz/wp-content/uploads/2023/04/20-Bunecna_terapie-CAR-T-verze-02-2023.pdf
2. Tomáš Kabut, Barbora Weinbergerová, Robert Pytlík, Daniel Lysák, Jan Starý, Martina Lengerová, Irena Koutná, Jiří Mayer. Buněčná terapie – Virus specifické lymfocyty (VSL). In: Červená kniha – Léčebné postupy v hematologii, Česká hematologická společnost ČLS JEP. https://www.hematology.cz/wp-content/uploads/2024/12/21-Bunecna_terapie-virus_specificke_lymfocyty-verze-01-2023.pdf
3. Hayden PJ, Roddie C, Bader P, et al. Management of adults and children receiving CAR T-cell therapy: 2021 best practice recommendations of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) and the Joint Accreditation Committee of ISCT and EBMT (JACIE) and the European Haematology Association (EHA). Ann Oncol. 2022 Mar;33(3):259-275. doi: 10.1016/j.annonc.2021.12.003. Epub 2021 Dec 16.
4. Martin PJ, Rizzo D, Wingard JR et al. First- and second-line systemic treatment of acute graft-versus-host disease: Recommendations of the American Society of Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2012; 18: 1150-1163.
5. Chen X, Wang Ch, Yin J et al. Efficacy of mesenchymal stem cell therapy for steroid-refractory acute graft-versus-host disease following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE 2015; 10(8): e0136991. doi:10.1371/journal.pone.0136991.
6. Servais S, Baron F, Lechanteur C, et al. Multipotent mesenchymal stromal cells as treatment for poor graft function after allogeneic hematopoietic cell transplantation: A multicenter prospective analysis. Front Immunol. 2023 Feb 1;14:1106464. doi: 10.3389/fimmu.2023.1106464. eCollection 2023.