Buněčná terapie

Co je buněčná terapie

Buněčná terapie je léčba, při které jsou léčivým přípravkem živé buňky. Buňky se odeberou pacientovi nebo dárci, ve specializované laboratoři se upraví, pomnoží nebo geneticky změní, a poté se podají nemocnému jako infuze.

ÚHKT patří mezi pracoviště, která buněčnou léčbu nejen podávají, ale také samostatně vyrábějí ve vlastních laboratořích a dále vyvíjejí v rámci klinického výzkumu.

Poskytujeme:

• CAR-T lymfocyty — geneticky upravené bílé krvinky proti nádorům z B-lymfocytů
• Virus-specifické lymfocyty — buňky proti závažným virovým infekcím u nemocných s poruchou imunity
• Mezenchymální stromální buňky — buňky tlumící nadměrnou zánětlivou a imunitní reakci

CAR-T lymfocyty

Jak léčba funguje

T-lymfocyty jsou bílé krvinky, které v těle rozpoznávají a ničí poškozené či infikované buňky. Nádorové buňky se jim ale často dokážou vyhnout.
Při přípravě CAR-T lymfocytů se do pacientových vlastních T-lymfocytů vloží gen pro chimérický antigenní receptor (CAR). Ten funguje jako naváděcí systém: umožní lymfocytu spolehlivě rozpoznat určitou bílkovinu na povrchu nádorové buňky. Po podání zpět do těla se takto upravené lymfocyty aktivují, začnou se množit a nádorové buňky ničí.
Zásadní rozdíl proti běžné chemoterapii je v tom, že jde o jednorázové podání živého léku, který se v těle sám pomnoží a může v něm přetrvávat měsíce až roky.

Pro koho je CAR-T terapie určena

Léčba je v současnosti schválena u nemocných, u kterých onemocnění nereagovalo na předchozí léčbu nebo se po ní vrátilo:

• akutní lymfoblastická leukemie z B-buněk (B-ALL)
• agresivní B-lymfomy — difuzní velkobuněčný B-lymfom, primární mediastinální B-lymfom, lymfom z plášťových buněk
• folikulární lymfom
• mnohočetný myelom

O vhodnosti léčby rozhoduje vždy odborný tým na základě typu onemocnění, předchozí léčby a celkového stavu. Ne každý nemocný s uvedenou diagnózou je pro CAR-T terapii vhodný.

CAR‑T studie u autoimunitních onemocnění

CAR‑T léčba se dnes zkoumá také u některých závažných autoimunitních onemocnění, například u systémového lupusu, systémové sklerózy nebo zánětlivých onemocnění svalů. U těchto nemocí imunitní systém napadá vlastní tkáně. Cílem klinických studií je ověřit, zda může jednorázové podání upravených T‑lymfocytů pomoci imunitní systém „přeprogramovat“ a dosáhnout dlouhodobého zklidnění nemoci. Na ÚHKT jsou připravovány a ve spolupráci s Revmatologickým ústavem a farmaceutickými partnery rozvíjeny studie CAR‑T léčby u vybraných těžkých a na běžnou léčbu nereagujících autoimunitních onemocnění, včetně studií zaměřených na CD19 pozitivní buňky. Některé studie využívají autologní CAR‑T buňky připravené z vlastních buněk pacienta, jiné hodnotí alogenní CAR‑T přípravky připravené z buněk zdravého dárce. Dostupnost konkrétní studie se může měnit podle diagnózy, vstupních kritérií a fáze náboru pacientů. Tato léčba je zatím výzkumná, není vhodná pro každého pacienta a zařazení do studie vždy posuzuje odborný tým společně s ošetřujícím lékařem. Účast ve studii je dobrovolná a pacient je před rozhodnutím podrobně seznámen s možnými přínosy, riziky i dalšími možnostmi léčby.

Informace o aktuálně otevřených, plánovaných nebo spolupracujících studiích CAR‑T léčby najdete zde. Další informace je možné získat prostřednictvím e-mailu clinicaltrials@uhkt.cz. Dotaz by měl ideálně obsahovat základní diagnózu, dosavadní léčbu a kontakt na ošetřujícího specialistu.

Jak léčba probíhá

1. Indikace a schválení. Ošetřující hematolog odešle pacienta ke konzultaci do centra. Léčba se schvaluje individuálně zdravotní pojišťovnou.
2. Odběr lymfocytů (leukaferéza). Bílé krvinky se odeberou z krve na přístroji, obvykle během jednoho dopoledne. Nevyžaduje celkovou narkózu.
3. Výroba. Buňky se v laboratoři geneticky upraví a pomnoží. Výroba trvá zpravidla několik týdnů. V mezidobí může být podána tzv. překlenovací (bridging) léčba, aby onemocnění nepostupovalo.
4. Přípravná chemoterapie (lymfodeplece). Několik dní před podáním se podává mírná chemoterapie, která v těle uvolní prostor pro nové buňky.
5. Podání. Vlastní infuze trvá obvykle desítky minut.
6. Hospitalizace a sledování. Po podání zůstává nemocný v nemocnici zpravidla dva až tři týdny, aby bylo možné včas rozpoznat a léčit nežádoucí reakce. Následuje dlouhodobé ambulantní sledování.

Nežádoucí účinky

CAR-T terapie je účinná léčba, která má ale svá specifická rizika. Většina komplikací nastupuje v prvních dnech až týdnech po podání, je zvladatelná a je na ni personál centra připraven.

• Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS) — horečka, pokles krevního tlaku, dušnost. Jde o projev toho, že buňky pracují. Léčí se podpůrně a cílenými léky (tocilizumab, kortikoidy).
• Neurologické projevy (ICANS) — zmatenost, poruchy řeči, spavost, vzácně křeče. Bývají přechodné.
• Nízké počty krvinek — zvýšené riziko infekcí a krvácení, někdy po delší dobu.
• Oslabení imunity — pokles protilátek, které je někdy nutné doplňovat infuzemi imunoglobulinů.

Nemocní po CAR-T terapii jsou dlouhodobě sledováni, jak vyžadují evropské předpisy pro léčivé přípravky pro genovou terapii.

Vlastní výzkum a vývoj v ÚHKT

ÚHKT je jedním z mála pracovišť v Evropě, které vyrábí CAR-T lymfocyty vlastní technologií a podává je nemocným v rámci vlastních klinických hodnocení. Naše výroba využívá nevirový systém piggyBac, který je jednodušší a méně nákladný než běžně používané virové vektory.

UHKT-CAR19

Klinické hodnocení fáze I s vlastním přípravkem cíleným proti antigenu CD19, tedy pro léčbu akutní lymfoblastové leukémie (B-ALL) a nehodgkinských lymfomů. Studie je otevřena pro pacienty, u kterých se unemocnění vrátilo nebo neodpovídá na léčbu a nejsou pro ně vhodné nebo dostupné registrované léčivé přípravky

UHKT-CAR123 (nyní pozastavena)

Klinické hodnocení fáze I s vlastním přípravkem cíleným proti antigenu CD123, tedy pro léčbu akutní myeloidní leukémie v případě, že se nemoc opakovaně vrátila nebo neodpovídá na standardní léčbu.

Účast v klinickém hodnocení je vždy dobrovolná. Nemocní jsou před zařazením podrobně informováni o průběhu, možném přínosu i rizicích a svůj souhlas mohou kdykoli odvolat, aniž by to ovlivnilo jejich další péči.

Virus-specifické lymfocyty

Po transplantaci krvetvorných buněk nebo při jiném těžkém oslabení imunity mohou vypuknout virové infekce, které běžná protivirová léčba nezvládne, nebo je její podávání provázeno závažnými nežádoucími účinky.
Řešením může být podání lymfocytů zaměřených proti konkrétnímu viru. Buňky se připraví z krve dárce, v laboratoři se z nich vyberou a pomnoží ty, které daný virus rozpoznávají, a podají se nemocnému. Ten tak přechodně získá imunitu, kterou sám nedokáže vytvořit.
Podmínkou pro léčbu je dárce s dostatečným počtem lymfocytů, které jsou aktivní proti příslušnému viru. Současně je nutná alespoň částečná shoda s pacientem v tzv. HLA systému. Výběr vhodného dárce je časově nejnáročnější část celého procesu výroby.

V ÚHKT tuto léčbu poskytujeme jako klinickou službu. Příprava „na míru" pro konkrétního nemocného trvá přibližně dva až čtyři týdny.

Mezenchymální stromální buňky

Mezenchymální stromální buňky (MSC) jsou buňky z kostní dřeně, které tlumí nadměrnou imunitní a zánětlivou reakci a podporují hojení tkání.
Uplatňují se především u reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) — komplikace po transplantaci krvetvorných buněk, při které dárcovské buňky napadají tkáně příjemce. Pokud stav nereaguje na kortikoidy, může být podání MSC jednou z léčebných možností.

MSC vyrábíme ve vlastních laboratořích z tkáně pupečníku získaného po porodu plánovaným císařským řezem. Buňky uchováváme zamražené v tekutém dusíku ve formě meziproduktu. Výrobu konečného přípravku jsme schopni zajistit do 1-2 týdnů.

Jak se k léčbě dostat

Buněčnou terapii nelze zahájit na vlastní žádost. Nemocného odesílá jeho ošetřující hematolog, který zhodnotí, zda je léčba vhodná, a domluví konzultaci v našem centru.

Kontakty:

• Komerčně dostupné CAR-T přípravky, virus-specifické lymfocyty, mezenchymové buňky: MUDr. Robert Pytlík, tel. 221977 238, robert.pytlik@uhkt.cz

Časté otázky

• Je léčba hrazena pojišťovnou? Registrované CAR-T přípravky jsou ve schválených indikacích hrazeny ze zdravotního pojištění, podání ale podléhá individuálnímu schválení revizním lékařem. Léčba v rámci klinického hodnocení není pro pacienta zpoplatněna.
• Jak dlouho trvá celý proces? Od odběru buněk k podání uplyne obvykle několik týdnů. Celková doba včetně vyšetření před léčbou a hospitalizace bývá dva až tři měsíce.
• Mohu se vrátit k normálnímu životu? Většina nemocných se po zotavení vrací k běžným aktivitám. První měsíce po léčbě je ale nutná zvýšená opatrnost vůči infekcím a pravidelné kontroly.
• Znamená selhání CAR-T terapie konec léčebných možností? Ne. I po CAR-T terapii existují další léčebné postupy včetně transplantace krvetvorných buněk nebo zařazení do klinického hodnocení.