Grantové projekty (probíhající v roce 2026)
Zobrazit granty probíhající v roce: 2009, 2010, 2011, 2012, 2013, 2014, 2015, 2016, 2017, 2018, 2019, 2020, 2021, 2022, 2023, 2024, 2025, 2026, 2027, 2028, 2029, 2030.
Pokročilá genomická charakterizace sekundárních myeloidních malignit: Implikace pro diagnostiku a prognostiku
AZV NU23-03-00401 [2023 – 2026]
RNDr. Monika Beličková, Ph.D. MHA
Mgr. Jana Kotašková, Ph.D., Fakultní nemocnice Brno
Myeloidní novotvary související s terapií (t-MN) jsou sekundární malignity, které vznikají po chemoterapii a/nebo radiační terapii předchozího nádorového onemocnění. T-MN tvoří přibližně 10-20 % nově diagnostikovaných pacientů s myeloidními novotvary (MN) a latence mezi léčbou a rozvojem t-MN je několik měsíců až let. Prognóza těchto pacientů je obecně špatná a na rozdíl od primárních MN, pro tuto skupinu nejsou stanoveny specifické prognostické skórovací systémy, a ani nebylo popsané komplexní genomické pozadí. Předpokládáme, že na vzniku t-MN se podílí kombinovaný účinek získaných somatických mutací a mnoha zárodečných variant, včetně běžných a vzácných variant, které jsou podkladem vícestupňové molekulární patogeneze. Proto navrhujeme pokročilou analýzu genomu t-MN, která bude zahrnovat vyšetření somatických i germinálních mutací za použití celoexomového a cíleného sekvenování. Dále bude provedena transkriptomová analýza protein-kódujících i nekódujících RNA na úrovni CD34+ buněk kostní dřeně s cílem stanovit signální dráhy zapojené do rozvoje t-MN. Genomická data spolu s cytogenetickými budou korelována s klinickými údaji. Relevantní molekulární markery budou inkorporovány do diagnostického a prognostického hodnocení pacientů s t-MN. Znalost molekulárního pozadí sekundárních malignit povede k detailnější subklasifikaci pacientů, stanovení přesnější prognózy a výběru vhodné léčby, a tedy k posílení personalizovaného přístupu k pacientům.
Více...CAR-T lymfocyty nové generace pro léčbu hematologických malignit
AZV NU23-03-00188 [2023 – 2026]
doc.MUDr. Pavel Otáhal, Ph.D.
Prof. MUDr. Pavel Klener, Ph.D., 1. LF UK Praha
Abstrakt Navrhovaný projekt se věnuje novým metodám buněčné terapie hematologických malignit jako jsou AML, B-ALL a B-NHL pomocí CAR-T T lymfocytů. Cílem projektu je navázat na probíhající klinickou studii s CD19-specifickými CAR-T lymfocyty, které se vyrábějí v ÚHKT pro terapeutické účely (UHKT CAR19) a jsou testovány v kliické studii u pacientů s refrakterní/relabující B-ALL/B-NHL. Léčba pomocí komerčních přípravků založených na CD19 CAR-T vyléčí cca 20-30% pacientů indikovaných pro tuto léčbu, zbylí pacienti buď na léčbu neodpoví nebo zrelabují i při dosažení kompletní remise. Příčiny selhání CAR-T léčby jsou intenzivně studovány a hledají se způsoby jak tomu zabránit. Jedním ze způsobů je příprava tzv. next-generation CAR-T buněk které mají posílenou protinádorovou aktivitu např. např. pomocí ko-exprese cytokinů (IL-12, IL-15, IL-18, IL-21) nebo—sekretovaných bi-specifických protilátek. Prvním cílem tohoto projektu je vyvinout takto upravené CD19-specifické CAR-T lymfocyty. Druhým cílem je vývoj CD123-specifických CAR-T lymfocytů, pro léčbu akutní myeloidní leukemie. Tyto nové typy CAR-T přípravků budou připraveny podobných způsobem jako se nyní vyrábí UHKT CAR19 T buňky. Během řešení projektu zavedeme GMP-certifikovaná výrobu obou CAR-T přípravků v Čistých prostorách ÚHKT, připravíme farmaceutickou dokumentaci a podáme žádost o dvě klinická hodnocení s těmito přípravky- jednu na AML a druhou na refrakterní/relabující B-ALL/B-NHL.
Více...Změna v expresi adhezních molekul jako nástroj predice rozvoje extramedulární nemoci po léčbě B-lymfoblastické akutní leukemie blinatumomabem
AZV NU23J-03-00033 [2023 – 2026]
Blinatumomab (Blincyto ®) je bi-specifická terapeutická protilátka, která fyzickým propojením CD19 na straně maligního B-lymfoblastu a CD3 na straně efektorového T-lymfocytu umožňuje vznik cytolytické synapse a tím i efektivní eliminaci nádoru. Podle dosavadních zkušeností ale u pacientů s akutní B-buněčnou leukémií (B-ALL) léčených blinatumomabem dochází častěji k relapsu formou extramedulárního onemocnění (EMD). Hypotézou projektu je, že blinatumomab ovlivňuje adhezní vlastnosti leukemických buněk a tím jejich zahnízdění v tkáních, ve kterých není blinatumomab účinný. To může vést ke vzniku EMD. Samotná vazba blinatumomabu na CD19 může ovlivnit signální kaskády zahrnující proteiny se známou rolí v adhezních procesech (integriny, kináza Lyn). Stejně tak protilátkou zprostředkovaná interakce mezi maligní buňkou a T-lymfocytem může vést ke změně v expresi povrchových adhezních molekul na obou buňkách. Signalizace od B-buněčného receptoru (BCR), který je součástí synapse a ovlivňuje cytoskelet, je navíc závislá mimo jiné na kináze Lyn. Cílem projektu je analyzovat působení blinatumomabu na buněčnou adhezivitu B lymfoblastů. Studium mechanismu působení léčiva na adhezní procesy bude provedeno na buněčných liniích odvozených od B-ALL , a to za přítomnosti i nepřítomnosti modelových T-lymfocytů. Budeme posuzovat především změny v afinitě buněk k proteinům extracelulární matrice a k modelovým stromálním buňkám, na molekulární úrovni pak změny v aktivačním stavu vybraných proteinů s cílem najít vhodný marker změn v adhezních vlastnostech indukovaných protilátkou. Na pacientských vzorcích (B-ALL, celkem ~60 pacientů a až 250 vzorků v průběhu projektu) budeme analyzovat expresi relevantních adhezních molekul na povrchu leukemických buněk (integriny, CD44, CD62L atd.) spolu s vytipovanými intracelulárními markery (Lyn) a změny v jejich expresi po ošetření buněk blinatumomabem in vitro. Tyto parametry budeme následně korelovat s průběhem nemoci.
Více...Syndrom VEXAS-charakterizace a klinické důsledky jednotlivých genetických variant UBA 1 u pacientů s revmatickými a hematologickými chorobami
AZV NU23-10-00160 [2023 – 2026]
MUDr. Heřman Mann, Ph.D., Revmatologický ústav, Praha
RNDr. Monika Beličková, Ph.D. MHA
Syndrom VEXAS (vakuoly, E1 aktivující enzym, X-vázaný, autoinflamatorní, somatický) je klinicky závažné a potenciálně smrtelné onemocnění dospělých způsobené somatickými mutacemi v genu UBA1 (Ubiquitin-like modifier activating enzyme 1) v hematopoetických progenitorových buňkách. Poprvé bylo popsáno v roce 2020, proto jsou údaje o jeho klinických projevech, genetických souvislostech, prognóze a účinnosti léčby omezené. Missense mutace UBA1 u pacientů se syndromem VEXAS způsobují aktivaci zánětlivých drah, které se klinicky projevují u starších pacientů systémovým zánětem a možností progrese do myelodysplastického, myeloproliferativního nebo lymfoproliferativního onemocnění. Pacienti mohou splňovat diagnostická kritéria pro různá revmatologických a/nebo hematologických onemocnění. Vzhledem k heterogenním klinickým projevům je pro stanovení diagnózy syndromu VEXAS nutný vysoký stupeň klinického podezření. Pro stanovení diagnózy syndromu VEXAS je v současné době nutný průkaz známých patogenních variant v místech hot spot p.Met41 v exonu 3 při sekvenační analýze UBA1 hematopoetických buněk. Tento přístup však nemusí být dostačující, protože rozšířená analýza všech kódujících oblastí genu UBA1 může odhalit další mutace s předpokládanými funkčními důsledky, jak jsme ukázali. Syndrom VEXAS je spojen s vysokou morbiditou a mortalitou. V současné době nejsou k dispozici žádné informace týkající se dopadu syndromu VEXAS na kvalitu života pacientů. U mnoha pacientů dochází k částečné odpovědi na léčbu glukokortikoidy a/nebo imunosupresivní terapii. Omezené důkazy naznačují, že transplantace krvetvorných kmenových buněk může být v některých případech léčebná. K získání mnoha důkazů o optimálním diagnostickém přístupu, dopadu onemocnění na kvalitu života pacientů, prognóze a hodnotě jednotlivých léčebných postupů je jednoznačně zapotřebí více údajů z pečlivých klinických pozorování.
Více...ÚHKT: Úspěšná komercializace hematologických, hematoonkologických a imunoterapeutických produktů II
TQ11000057 [2024 – 2028]
Primárním cílem projektu je během období realizace posílit na půdě Ústavu hematologie a krevní transfúze (ÚHKT) stávající zázemí pro aktivity typu „proof-of-concept“ směřující k ověření potenciálu nových léčivých přípravků genové terapie a moderních diagnostických metod a zvýšení jejich tržní hodnoty. Sekundárním cílem je posílení ekonomické výkonnosti ÚHKT v oblasti aplikovaného výzkumu a experimentálního vývoje a zavedení systému soběstačnosti pro financování technologického transferu, včetně projektů typu "proof-of-concept" v budoucnu. Terciárním cílem je benefit pacientů ÚHKT z dostupnosti inovativních léčivých přípravků a diagnostických metod v ČR. Technické parametry těchto cílů jsou následující: primární cíl – dosažení plánovaných výstupů projektu, z toho alespoň 3 léčivé přípravky moderní terapie v klinickém hodnocení (TRL4 na TRL6), alespoň 4 inovativní diagnostické metody (TRL4 na TRL7), alespoň 6 meziproduktů nebo služeb podporujících inovační ekosystém v ČR v oboru moderních terapií do konce doby udržitelnosti (cíl vyšší než TRL7). Sekundární cíl – pro alespoň 1/3 z výstupů dílčích projektů nalézt do konce doby udržitelnosti mechanismy úhrady. Tyto cíle považujeme na základě zkušeností s technologickým transferem za dosažitelné.
Více...Charakterizace subtypů leukemických buněk zodpovědných za agresivitu a relaps Ph+ leukémií na úrovni jedné buňky
AZV NW25J-03-00098 [2025 – 2028]
V terapii Ph+ leukemií hrají zásadní roli tyrozinkinázové inhibitory (TKI) cílící onkoprotein BCR::ABL1, které signifikantně zlepšily průběh chronické myeloidní leukémie (CML) a Ph+ akutní lymfoblastické leukémie (Ph+ ALL) a celkové přežití pacientů. Výzvou však stále zůstává, jak předejít progresi obou onemocnění. U Ph+ ALL jsou problémem agresivní relapsy, u CML se jedná o progresi do blastického zvratu, což jsou v obou případech stavy, které vyžadují inovativní terapeutické přístupy kombinující TKI s dalšími preparáty. V navrhovaném projektu pracujeme s hypotézou, že sekvenování nové generace na úrovni jedné buňky identifikuje leukemické buňky zodpovědné za progresi Ph+ leukémií, umožní charakterizovat jejich molekulární pozadí a terapeutické cíle. Cílem tohoto projektu je identifikovat buněčné subpopulace zodpovědné za rozvoj rezistence a progresi onemocnění a také zjistit, jak odlišit lymfoblastický zvrat CML, Ph+ ALL a Ph+ MPAL v době určení diagnózy. Metodicky se zaměříme na RNA-seq na úrovni jedné buňky se současnou analýzou povrchových markerů. Budeme pracovat s buňkami v době relapsu onemocnění (u CML se bude jednat o blastický zvrat myeloidní nebo/a lymfoidní) a s buňkami z párového vzorku z doby diagnózy. Pro studium odlišení Ph+ leukémií v době diagnózy budeme pracovat s primárními buňkami pacientů.
Více...Molekulární podklad pro terapii s BH3 mimetiky k překonání refrakterních/relabujících Ph+ leukémií
AZV NU24-03-00056 [2024 – 2027]
doc. Mgr. Kateřina Machová Poláková, Ph.D.
doc. MUDr. Mgr. Cyril Šálek, Ph.D.
Projekt je zaměřen na experimentální terapii preklinických modelů refrakterních/relabujících Ph+ leukémií na základě měření exprese proteinů „apoptotického panelu“ hmotnostní cytometrií. Při selhání několika linií léčby inhibitory tyrozinových kináz (TKI) včetně ponatinibu a relapsu po případné transplantaci krvetvorných buněk u Ph+ leukémií dochází u většiny pacientů k vyčerpání terapeutických možností, často s fatálním koncem. BH3 mimetika představují perspektivní skupinu léků inhibujících funkci antiapoptotických proteinů a navozujících apoptózu maligních buněk. V předchozích pracích vedených členem navrhovaného řešitelského týmu prof. Pavlem Klenerem bylo zjištěno, že difúzní velkobuněčný B lymfom může být rozdělen do kategorií na základě závislosti na antiapoptotických proteinech BCL2 a MCL1. Účinnost kombinované terapie inhibitory BCL2 a MCL1 byla demonstrována na in vivo modelech odvozených od buněk pacientů (PDX modely). U Ph+ malignit nebyl účinek BH3 mimetik dosud podrobněji zkoumán, zejména pak v kombinaci s působením perspektivních TKI 3. generace (ponatinib; STAMP inhibitor asciminib). Hmotnostní cytometrie je technologie umožňující multiparametrické analýzy fenotypů a buněčných procesů na úrovni jednotlivých buněk. Předpokládáme, že „apoptotický panel“ analyzovaný hmotnostní cytometrií v kombinaci s analýzami mutací a genové exprese na bázi NGS nalezne své místo v budoucích diagnostických postupech u hematologických malignit, kde selhává konvenční léčba. Věříme, že výsledky tohoto projektu mohou vést k návrhu akademických studií s využitím účinné kombinované terapie s BH3 mimetiky k zastavení progrese Ph+ leukémií při selhání konvenční terapie.
Více...Odhalení mechanismů chemorezistence podmíněných mikroprostředím kostní dřeně u akutní lymfoblastické leukémie
AZV NU24-03-00376 [2024 – 2027]
RNDr. Júlia Starková, PhD., 2. LF UK, Praha
MUDr. Robert Pytlík, Ph.D., Meritxell Alberich Jorda, Ph.D., ÚMG AV ČR, Praha
Kromě vnitřních faktorů nádorových buněk je účinek chemoterapie, která je v současnosti zlatým standardem léčby pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií, do značné míry ovlivněn vnějším prostředím. Již dříve bylo prokázáno, mikroprostředí kostní dřeně přispívá k chemorezistenci, a tím snižuje úspěšnost léčby a přežití pacientů s leukémií. Z našich nedávných údajů vyplývá, že v tomto procesu hraje nevyhnutelnou roli metabolické přeprogramování, které je řízeno vzájemným působením leukemických buněk a nádorového prostředí. Metabolická aktivita leukemických buněk se navíc liší již v době diagnózy a souvisí s odpovědí pacientů na léčbu. Plánujeme proto studovat interakci buněk kostní dřeně s leukemickými buňkami pacientů s různým metabolickým profilem. Identifikace kritických procesů zapojených do interakcí buněk v leukemické kostní dřeni přispěje k optimalizaci cílů a kombinovaných strategií léčby s cílem překonat získanou lékovou rezistenci a zabránit vzniku relapsu.
Více...Úloha odpovědi na poškozenou DNA v ochraně před maligní progresí preleukemických stavů některých myeloproliferativních a myelodysplatických neoplázií
GAČR 24-11730S [2024 – 2026]
Doc. RNDr. Vladimír Divoký, Ph.D., LF UP Olomouc
RNDr. Monika Beličková, Ph.D. MHA
Regulace buněčného cyklu u myeloproliferativních a myelodysplastických neoplázií (MPN a MDS) je ovlivněna spolupůsobením buněčné odpovědi na poškození DNA (DDR) a zánětové signalizace. Na základě našich výsledků jsme vytvořili koncept biologických mechanismů, díky kterým se progenitory polycytémie vera (PV) a MDS s nízkým rizikem (LR-MDS) chrání před maligní transformací. S využitím indukovaných pluripotentních kmenových buněk a organoidů odvozených z CD34+ buněk pacientů, myších modelů a pacientských vzorků budeme testovat hypotézu, že 1. adaptace PV progenitorů na buněčně-autonomní a zánětový stres zprostředkovaný mikroprostředím zahrnuje řadu faktorů asociovaných s JAK2 V617F, které zmírňují potenciální genotoxický vliv onkogenního programu a umožnují tak chronickou proliferaci a relativní stabilitu genomu; 2. u LR-MDS, vnitřní a vnější stresové faktory spoluvytváří práh poškození DNA a DDR vedoucí ke vzniku protinádorové senescenční bariéry, která může být prolomena inaktivujícími mutacemi genu RUNX1. Výzkum přispěje k pochopení progrese a terapeutických možností u PV a LR-MDS.
Více...Bezpečnost a účinnosti modifikovaných autologních T lymfocytů exprimujících chimerický antigenní receptor proti CD123 (CART123) u pacientů s relabujícími/refrakterními hematologickými malignitami.
NW26-03-00535 [2026 – 2029]
Léčba geneticky modifikovanými T lymfocyty exprimujícími chimerický antigenní receptor (CAR) je vysoce inovativní přístup k léčbě nádorových onemocnění. V současnosti je tato léčba dostupná pouze pro CD19 a BCMAA pozitivní nádory. V UHKT byly během předchozích projektů úspěšně připraveny CAR proti antigenu CD123, který je exprimován na většině případů akutní myeloidní leukémie (AML), nádoru z blastických plasmocytoidních dendritických buněk (BPDCN) a části případů pokročilého myelodysplastického syndromu (MDS) a ALL. Byla zavedena a validována inovativní metoda výroby autologních T lymfocytů obsahujících anti-CD123 CAR (CART123) za GMP podmínek, používající nevirovou transfekci lineární DNA. Proběhly úspěšně preklinické zkoušky, byla připravena a schválena farmaceutická dokumentace a klinické hodnocení. Předmětem předkládaného projektu je klinické hodnocení (KH) fáze I CART123 u pacientů s refrakterní nebo relabující CD123 pozitivní AML, MDS, ALL nebo BPDCN. Jde o KH s jedním otevřeným ramenem s eskalačním dávkováním ve 3 kohortách s použitím bayesiánského přístupu BOIN k optimalizaci procesu hledání maximální tolerované dávky (MTD). Primární cíle studie jsou zhodnocení bezpečnosti CART123, stanovení míry obnovy krvetvorby a stanovení vhodné dávky pro další výzkum na základě vyhodnocení maximální tolerovatelné dávky. Sekundární cíle jsou zhodnocení účinnosti a četnosti následného provedení alogenní transplantace krvetvorby. Kromě klinických výstupu budou prováděny korelativní analýzy fenotypu a perzistence CART123 pomocí průtokové cytometrie, histologie, imunohistochemie a molekulárně genetických metod. Do KH bude zařazeno až 18 hodnotitelných pacientů v závislosti na průběžném výskytu nežádoucích událostí limitujících dávku vyhodnocených nezávislou komisí DSMB. Návrh navazuje na výsledky preklinických projektů AZV NU23-03-00188 a AZV NU22-05-00374, jejichž hlavní řešitel je součástí řešitelského týmu.
Více...