Úloha odpovědi na poškozenou DNA v ochraně před maligní progresí preleukemických stavů některých myeloproliferativních a myelodysplatických neoplázií
Registrační číslo
GAČR 24-11730S
Trvání od
2024
Trvání do
2026
Řešitel
Doc. RNDr. Vladimír Divoký, Ph.D., LF UP Olomouc
Spoluřešitelé
Anotace
Regulace buněčného cyklu u myeloproliferativních a myelodysplastických neoplázií (MPN a MDS) je ovlivněna spolupůsobením buněčné odpovědi na poškození DNA (DDR) a zánětové signalizace. Na základě našich výsledků jsme vytvořili koncept biologických mechanismů, díky kterým se progenitory polycytémie vera (PV) a MDS s nízkým rizikem (LR-MDS) chrání před maligní transformací. S využitím indukovaných pluripotentních kmenových buněk a organoidů odvozených z CD34+ buněk pacientů, myších modelů a pacientských vzorků budeme testovat hypotézu, že 1. adaptace PV progenitorů na buněčně-autonomní a zánětový stres zprostředkovaný mikroprostředím zahrnuje řadu faktorů asociovaných s JAK2 V617F, které zmírňují potenciální genotoxický vliv onkogenního programu a umožnují tak chronickou proliferaci a relativní stabilitu genomu; 2. u LR-MDS, vnitřní a vnější stresové faktory spoluvytváří práh poškození DNA a DDR vedoucí ke vzniku protinádorové senescenční bariéry, která může být prolomena inaktivujícími mutacemi genu RUNX1. Výzkum přispěje k pochopení progrese a terapeutických možností u PV a LR-MDS.