Identifikace terapeuticky ovlivnitelných molekulárních mechanismů u dospělých pacientů s obtížně léčitelnou akutní lymfoblastovou leukémií
Registrační číslo
AZV NW27-03-00520
Trvání od
2027
Trvání do
2030
Řešitel
doc. MUDr. Cyril Šálek, Ph.D.
Spoluřešitelé
MUDr. Štěpán Hrabovský, Ph.D., FN Brno
Anotace
Akutní lymfoblastová leukémie (ALL) dospělých představuje vysoce rizikové onemocnění, zejména u pacientů s T-ALL a relabovanou nebo refrakterní (R/R) B-ALL. Navzdory pokrokům v rizikově adaptované terapii a imunoterapii zůstávají molekulární mechanismy vedoucí k rezistenci a progresi onemocnění nedostatečně objasněny a možnosti cílené léčby jsou omezené. Cílem projektu je identifikovat terapeuticky ovlivnitelné mechanismy u vysoce rizikové ALL kombinací detailní molekulární charakterizace leukemických buněk s funkčním testováním léčebné odpovědi. Budou analyzovány diagnostické a relapsové vzorky metodami celoexomového a transkriptomového sekvenování, digitální MLPA a celogenomového sekvenování s využitím technologie Nanopore. Záměrem je identifikovat genové mutace, fúzní geny, změny počtu kopií (CNA) a transkripční změny spojené se selháním léčby a klonální evolucí. Funkční význam identifikovaných změn bude hodnocen pomocí ex vivo testování citlivosti k léčivům na primárních leukemických buňkách a analýzou signálních drah apoptózy na úrovni jednotlivých buněk. Perspektivní terapeutické přístupy budou dále ověřeny na modelech pacientských xenotransplantátů (PDX). Současně bude studován vliv inhibitorů tyrosinkináz na signální dráhy, metabolismus a interakce leukemických buněk s imunitními efektorovými buňkami, se zaměřením na jejich vliv na T-lymfocyty zprostředkovanou cytotoxicitu. Projekt navazuje na zavedenou národní spolupráci a pilotní data, která prokázala proveditelnost integrace genomických a funkčních analýz. Očekávanými výstupy jsou identifikace biomarkerů predikujících léčebnou odpověď, zpřesnění klasifikace vysoce rizikové ALL a racionální indikace cílené terapie. Projekt přispěje k implementaci precizní diagnostiky a terapie a povede ke zlepšení výsledků léčby dospělých pacientů s prognosticky nepříznivými formami ALL.