AZV NU22-03-00210

Genomická charakterizace B-prekurzorové akutní lymfoblastové leukemie dospělých pro předpověď efektu cílené léčby

2022 – 2025

Prof. MUDr. Tomáš Stopka, Ph.D., 1. LF UK Praha, Priv.-Doz. Dr. rer. nat. habil. Radislav Sedláček, ÚMG AV ČR Praha

Cílem projektu je provést podrobnou genomickou charakterizaci dospělých pacientů s BCP-ALL zařazených do akademických studií s cílenými léčivy prováděných Českou leukemickou studijní skupinou – pro život (CELL), identifikovat skupiny se specifickým genomickým profilem a porovnat jejich odpověď na léčbu. Konkrétně se zaměříme na: 1. podrobnou genomickou charakteristiku retrospektivní a prospektivní kohorty pacientů s BCP-ALL pomocí vysoce výkonných sekvenačních technik; 2. identifikaci specifických genomových vzorců u pacientů s BCR-ABL1-negativní i BCR-ABL1-pozitivní ALL a jejich rozdělení na definované podtypy; 3. porovnání genomických profilů s odpovědí na léčbu hodnocenou pomocí minimální reziduální nemoci (MRN) a přežití bez progrese (PFS) v obou kohortách pacientů; 4. studium funkce genomických variant neznámého významu (VUS) detekovaných v genech predisponujících k rozvoji ALL pomocí proteomických a mikroskopických technik. Podrobná genomická charakterizace pacientů s BCP-ALL umožní přesnější odhad prognózy a identifikaci vysoce rizikových osob, které by mohly profitovat z personalizované cílené léčby podané v první linii.

AZV NU24-03-00056

Molekulární podklad pro terapii s BH3 mimetiky k překonání refrakterních/relabujících Ph+ leukémií

2024 – 2027

Projekt je zaměřen na experimentální terapii preklinických modelů refrakterních/relabujících Ph+ leukémií na základě měření exprese proteinů „apoptotického panelu“ hmotnostní cytometrií. Při selhání několika linií léčby inhibitory tyrozinových kináz (TKI) včetně ponatinibu a relapsu po případné transplantaci krvetvorných buněk u Ph+ leukémií dochází u většiny pacientů k vyčerpání terapeutických možností, často s fatálním koncem. BH3 mimetika představují perspektivní skupinu léků inhibujících funkci antiapoptotických proteinů a navozujících apoptózu maligních buněk. V předchozích pracích vedených členem navrhovaného řešitelského týmu prof. Pavlem Klenerem bylo zjištěno, že difúzní velkobuněčný B lymfom může být rozdělen do kategorií na základě závislosti na antiapoptotických proteinech BCL2 a MCL1. Účinnost kombinované terapie inhibitory BCL2 a MCL1 byla demonstrována na in vivo modelech odvozených od buněk pacientů (PDX modely). U Ph+ malignit nebyl účinek BH3 mimetik dosud podrobněji zkoumán, zejména pak v kombinaci s působením perspektivních TKI 3. generace (ponatinib; STAMP inhibitor asciminib). Hmotnostní cytometrie je technologie umožňující multiparametrické analýzy fenotypů a buněčných procesů na úrovni jednotlivých buněk. Předpokládáme, že „apoptotický panel“ analyzovaný hmotnostní cytometrií v kombinaci s analýzami mutací a genové exprese na bázi NGS nalezne své místo v budoucích diagnostických postupech u hematologických malignit, kde selhává konvenční léčba. Věříme, že výsledky tohoto projektu mohou vést k návrhu akademických studií s využitím účinné kombinované terapie s BH3 mimetiky k zastavení progrese Ph+ leukémií při selhání konvenční terapie.